Tüdőrák genetikai mutáció. Milyen típusai ismertek a rákkal összefüggő genetikai hibáknak?


Molekuláris célzott terápia tüdőrákban MTT Hírmondó Az elmúlt évek transzlációs kutatásainak eredményei forradalmasították a tüdőrákos betegek egy jól körülírt csoportjának ellátását.

tüdőrák genetikai mutáció

A daganatszövet driver mutációinak kimutatásán alapuló molekuláris célzott terápiák mind a gyógyszer bevitelének módjában, mind pedig a mellékhatás-profilban új irányt mutattak. Az alábbiakban elsősorban az EGFR-szenzitizáló mutáció pozitív és az ALK-transzlokáció pozitív tumorok főbb kezelési lehetőségeit tekintjük át, de kitérünk a betegszelekcióra vonatkozó legújabb kutatási eredményekre és a rezisztenciamechanizmusok leküzdését célzó terápiás stratégiákra is. EGFR A tüdőrák molekuláris célzott terápiáját főként az a húsz évvel ezelőtti megfigyelés alapozta meg, hogy nem kissejtes tüdőrákban hpv mannen keel szelekció nélkül alkalmazott EGFR-TKI kezelésre a betegek egy kis csoportja drámai javulást mutatott.

A tumorszövetek genetikai vizsgálata igazolta, hogy ez leginkább azon betegeknél következett be, akik daganata klasszikus EGFR-szenzitizáló mutációt exon 19 deléció, exon 21 LR pontmutáció hordozott.

A KRAS mutáció és vizsgálata

A sokszor látványos és hosszantartó kedvező terápiás válasz ellenére a betegeknél előbb-utóbb gyógyszerrezisztencia lép fel, aminek hátterében kb. Az afatinibet végül a kemoterápiával való összehasonlításban nyújtott kedvező eredmény alapján törzskönyvezték. Habár az osimertinibet elsődlegesen a TMrezisztencia leküzdésére fejlesztették ki, a gyógyszer TM tüdőrák genetikai mutáció hiányában is hatékony klasszikus EGFR-szenzitizáló mutációk meglétekor.

Budaörsi Városi TV 200401 A tüdő rosszindulatú daganatai

A TM tüdőrák genetikai mutáció mellett más rezisztenciamechanizmusok is felismerésre kerültek, így pl. Hasonlóképpen ismertté vált a kb. Az esetek egy töredékében a daganatsejtekben fellépő kissejtes transzformáció a kissejtes tüdőrákban alkalmazandó kemoterápia indikációját veti fel.

A rák genetikai eredetű, de ritkán öröklött betegség

Az osimertinib széleskörű alkalmazása újabb rezisztenciamutációk kifejlődésének kedvez, így pl. Egy fázis II vizsgálat előzetes eredménye szerint a poziotinib hatásos az ilyen daganatban szenvedőknél. A poziotinib ebben a betegcsoportban is mutat terápiás effektivitást. Az ezt követő fázis III vizsgálat a crizotinib szuperioritását mutatta kemoterápiával szemben, valamennyi terápiás vonalban.

A crizotinibkezelésre bekövetkező tartós terápiás válasz ellenére a betegség kb. Emellett targettől független rezisztenciamechanizmusokat pl.

  1. Bizonyos mutációk megjelenésével a sejtek kontrollálatlan növekedésbe és osztódásba kezdhetnek, ezáltal pedig rosszindulatú, rákos daganat alakulhat ki.
  2. Hidroxi tirozol méregtelenítés

Mindezek leküzdésére hatásosabb és szelektívebb ALK-TKI molekulák ceritinib, alectinib, brigatinib kerültek kifejlesztésre. A második generációs ALK-gátló kezelés mellett kb. A crizotinibrezisztencia esetén alkalmazott második generációs ALK-TKI-k kedvező terápiás hatása alapján felmerült ezen szerek első vonalbeli alkalmazhatósága.

Ugyanakkor a gyakori — főleg gastrointestinalis — mellékhatások korlátozták a ceritinib első vonalba történő bevezetését.

Milyen típusai ismertek a rákkal összefüggő genetikai hibáknak?

Ezzel szemben az alectinib—crizotinib első vonalbeli kezelésként való összehasonlítása jelentős PFS-különbséget igazolt az alectinib javára 34,8 hónap vs. Mind az első, mind pedig a másodvonalbeli ALK-gátló kezelésre bekövetkező rezisztencia leküzdésére kifejlesztettek egy harmadik generációs ALK-TKI-t, a lorlatinibet, amivel jelenleg klinikai vizsgálatok zajlanak.

  • MTT - Híreink - Molekuláris célzott terápia tüdőrákban
  • Hpv nell ember
  • A tüdőrák összeállítás kezdőoldala Nagyszabású, kilenc évre tervezett kutatásba vágtak bele ban a University London College kutatói: a TRACERx-nek nevezett projekt során beteg bevonásával szeretnék kideríteni, hogy a tüdőráksejtek pontosan hogyan mutálódnak, majd a célzott daganatellenes kezelésekhez alkalmazkodva hogyan válnak fokozatosan ellenállóvá.
  • Bezár Adatvédelmi áttekintés Ez a weboldal sütiket használ az Ön felhasználói élményének javítása érdekében, miközben Ön a webhelyen navigál.
  • A különféle daganattípusok génmutációinak szerepe a célzott kezelés megválasztásában Vastagbélrák Vastagbélrák vastagbél adenokarcinómák esetén az alábbi gének vizsgálata lehetővé teszi a terápia sokkal pontosabb megtervezését: A KRAS és az NRAS mutációk vizsgálata jelenleg az EGFR gátló kezelés bevezetésének alapjául szolgál a gyógyszer törzskönyvi leírások szerint.
  • Rák, ez a jel

A jelenlegi klinikai gyakorlatban az alectinib a leginkább alkalmazott szer első vonalban, és egyelőre nem kidolgozott a terápiás stratégia alectinib mellett fellépő rezisztencia esetére. A vizsgálatok arra utalnak, hogy az egyes ALK-gátlók tüdőrák genetikai mutáció rezisztencia ellen hatékonyak. Így pl. Az ALK-transzlokációra pozitív daganatoknál alkalmazott többszörös ALK-gátló kezelés — különösen lorlatinib esetén — összetett ALK-mutációk kialakulásának veszélyével jár, amelyek nem leküzdhetők a jelenleg használatban lévő ALK-gátlókkal, ugyanakkor az LF mutációt tartalmazó tumorok reagálhatnak crizotinibre.

Akár húsz éven keresztül is rejtőzködhet a tüdőrák, mielőtt hirtelen agresszívvé válna

A multitarget TKI cabozantinib preklinikai modellben aktivitást mutatott GR és DN crizotinibrezisztencia-mutáció esetén, emellett hatékonynak bizonyult egy betegben, akinél crizotinibkezelés után ROS1 DN rezisztenciamutáció jelent meg. A cabozantinib kedvezőtlen mellékhatásprofilja ugyanakkor korlátozza a klinikai alkalmazhatóságát.

tüdőrák genetikai mutáció

A dabrafenib sikeresnek bizonyult a VE mutáns melanomák kezelésében. További vizsgálatok azt mutatták, hogy a BRAFgátlók és a MEK-gátlók együttes alkalmazása növeli a terápiás hatékonyságot, így ez a kombináció terápiás standard lett áttétes melanomában. A medián PFS 9,7 hónap volt a kombinált kezelésnél, míg 5,5 hónap a dabrafenib-monoterápiánál. Jelenleg még nincs törzskönyvezett készítmény RET génátrendeződést mutató NSCLC-re, ugyanakkor már számos multitarget RET-inhibitort cabozantinib, lenvatinib, vandetanib törzskönyveztek medulláris pajzsmirigyrák kezelésére, amelyről köztudott, hogy gyakran hordoz aktiváló RET-pontmutációt.

Daganatok vizsgálata: molekuláris diagnosztika

Ilyen szer az RXDX multikináz-inhibitor, amely preklinikai vizsgálatokban hatásosnak bizonyult a RET ellen, és tartós extra- és intracranialis aktivitást mutatott. Onkogén TRKfúzió számos malignus tumorban létrejön, azonban tüdőrákban rendkívül ritka. Amellett, hogy ez a tanulmány a larotrectinib figyelemre méltó hatékonyságát mutatta, rávilágított a terápia hatástalanságának hátterében álló mechanizmusokra is.

Nevezetesen igazolta, hogy leginkább az NTRK gént tartalmazó kináz domén mutációk állnak a rezisztencia hátterében.

tüdőrák genetikai mutáció

MET exon 14 skipping Az exon 14 illesztési helyein bekövetkező szomatikus mutációk olyan változást MET exon 14 skipping hoznak létre a MET génben, amelynek következtében megnövekszik a stabilitása és csökken a fehérjetermékének degradációja. Az ilyen génkárosodás MET-gátlókkal szembeni érzékenységet hordoz. Emellett esetriportok is demonstrálják a cabozantinib és a még vizsgálati szer MET-TKI glesatinib és capmatinib terápiás eredményességét.

Amint az más molekuláris célterápiáknál is megfigyelhető, a tirozinkináz domének szerzett mutációjának kulcsszerepe van a MET-gátlókkal szembeni rezisztencia kialakulásában. Ezek a mutációk gyakran a D és az Y helyen következnek be.

26-féle gén mutációit mutatja ki az új tumordiagnosztikai teszt

Habár ezek a mutációk I. Mivel a KRAS farnezilációja szükséges a sejtmembránhoz való transzlokációhoz és aktívvá váláshoz, vizsgálták a farneziltranszferáz-gátlókat mint lehetséges terápiás célpontokat. Habár a farneziltranszferáz-gátlók hatásosak voltak egérmodellekben, emberben nem mutattak terápiás aktivitást. A KRAS direkt gátlását korábban nem tartották lehetségesnek a gyógyszeresen direkt módon támadható kötőhelyek hiánya miatt, azonban a KRAS egy alloszterikus kötőhelyének felfedezése megteremtette az alapját egy alloszterikus G12C-mutációspecifikus gátlószer kifejlesztésének, amely inaktív formában stabilizálja a KRAS-t.

Ezek a szerek biztató eredményt mutattak preklinikai modellekben, és várható a közeljövőben klinikai vizsgálatba történő bevezetésük.

Tüdőrák: molekuláris diagnosztikai vizsgálatok

A preklinikai vizsgálatok arra utalnak, hogy a KRAS-mutáns daganatok egy jelentős része nem függ a KRAS-jelátviteltől, ugyanakkor ennek a megfigyelésnek a klinikai relevanciáját még további vizsgálatoknak kell tisztázniuk. Összefoglalás Amint a fentiekből is kitűnik, a tüdőrák molekuláris célzott terápiája soha nem látott gyorsasággal fejlődik, és a terápiás célpontok azonosítása mellett mára már a rezisztenciamechanizmusok feltérképezése és leküzdése is a kutatások középpontjába került.

Moldvay Judit Irodalom 1. Moldvay J: Tüdőrák genetikai mutáció therapy in non-small cell lung cancer: from diagnosis to therapy. Orv Hetil ; 23 : Magy Onkol ; 56 1 : Magy Onkol ; 61 3 : Pharmacol Ther Aug 16; pii: S 18 30